Przewlekły stan zapalny o niskim nasileniu (inflammaging); wspólny mianownik starzenia i chorób związanych z wiekiem
Wstęp
Coraz częściej w kontekście starzenia się organizmu, chorób związanych z wiekiem, a także zaburzeń neuropsychiatrycznych, słyszymy o stanie zapalnym czy też zapaleniu określanym jako „inflammaging” I nie mówimy tu o ostrym stanie zapalnym, który jest szybką, krótkotrwałą reakcją organizmu na uszkodzenie lub zagrożenie, takie jak infekcja, uraz czy toksyna, którego celem jest eliminacja szkodliwego czynnika i rozpoczęcie procesu naprawy tkanek. Kluczowe jest to, że ostry stan zapalny w większości wypadków jest kontrolowany i samoograniczający się, a po wykonaniu swojej funkcji wygasa. W przeciwieństwie do inflammaging, jest on zjawiskiem korzystnym i niezbędnym dla przetrwania.
Czym jest inflammaging
Pojęcie inflammaging, wprowadzone przez Claudio Franceschiego, opisuje systemowy, przewlekły, „jałowy” (sterile) stan zapalny, o stosunkowo niskim nasileniu, który rozwija się wraz z wiekiem, nawet przy braku infekcji czy urazu [1]. Termin inflammaging łączy w sobie dwa pojęcia: inflammation (zapalenie) i aging (starzenie), podkreślając, że starzenie organizmu jest nierozerwalnie związane z utrzymującym się stanem zapalnym o niskim nasileniu. W ostatnich latach inflammaging został uznany za jeden z 12-tu kanonicznych mechanizmów (markerów) starzenia (hallmarks of aging), co podkreśla jego znaczenie w biologii starzenia [2].
Organizm przez całe życie konfrontuje się z różnorodnymi stresorami: fizycznymi, metabolicznymi, biologicznymi. Odpowiedź na nie jest głęboko zakorzeniona ewolucyjnie i opiera się na wspólnych, konserwatywnych mechanizmach. Kluczowe założenie koncepcji inflammaging polega na pojęciowym zrównaniu stresu i odpowiedzi immunologicznej na antygen (bakteria, wirus…..). W tym wypadku antygen, nie jest niczym innym jak szczególną formą stresora, a układ odpornościowy stanowi rozwinięcie uniwersalnego systemu reagowania na wszelkie zakłócenia.
Każda odpowiedź na czynnik stresogenny pozostawia niewielki ślad, a suma tych śladów tworzy przewlekły stan zapalny o niskim nasileniu. Szczególną rolę odgrywają tu komórki układu odpornościowego makrofagi integrujące sygnały immunologiczne, metaboliczne i neuroendokrynne.
Jedną z najważniejszych cech inflammaging jest jego systemowy charakter. Nie dotyczy jednego narządu czy jednej tkanki, lecz całego organizmu. Przejawia się niewielkim, ale trwałym podwyższeniem markerów zapalnych, takich jak Interleukina-6 (IL-6), Tumor Necrosis Factor- α (TNF-α) czy białko C-reaktywne (CRP). Stopniowo wpływa na funkcjonowanie komórek i narządów przyczyniając się do ich starzenia [1].
Tak więc, przewlekły stan zapalny nie jest jedynie skutkiem starzenia, ale jest także jego napędem. Problem nie polega na tym, że reakcje się pojawiają, ale na tym, że z wiekiem coraz trudniej jest je wyciszyć. To właśnie ta utrata zdolności powrotu do pełnej równowagi czyni inflammaging jednym z najbardziej fundamentalnych zjawisk biologii starzenia.
Dobrze to oddaje obecność we krwi białka zwanego suPAR (soluble urokinase plasminogen activator receptor), które jest stabilnym markerem aktywacji układu odpornościowego. Poziom suPAR rośnie z wiekiem, koreluje z chorobami związanymi ze starzeniem oraz prognozuje śmiertelność i pogorszenie funkcjonalne, dlatego jest interpretowany jako wskaźnik starzenia biologicznego (biological aging clock) [3].
Molekularne i komórkowe mechanizmy inflammaging
Jednym z głównych źródeł przewlekłego stanu zapalnego są starzejące się komórki, zwane coraz częściej z ang. komórkami senescentnymi (senescent cells). Są to komórki, które przestały się dzielić w odpowiedzi na uszkodzenia, ale nie umierają i nie zostały usunięte przez układ odpornościowy. Zamiast tego, zaczynają wydzielać zestaw czynników zapalnych, tzw. SASP (Senescence-Associated Secretory Phenotype). Dzieje się to głównie poprzez szlak mTOR (mechanistic Target of Rapamycin) który jest aktywny w starych komórkach i ponadto hamuje w nich autofagię (tzw.samozjadanie), czyli wewnątrzkomórkowy recycling. Cytokiny, chemokiny i enzymy uwalniane przez te komórki działają jak sygnały alarmowe, które aktywują otaczające tkanki i układ odpornościowy. Z wiekiem liczba komórek senescentnych rośnie, a ich wpływ przestaje być lokalny i zaczyna obejmować cały organizm [4].
Równolegle zachodzą zmiany w mitochondriach, organellach komórkowych, które są nie tylko źródłem energii, ale także ważnym regulatorem sygnałów zapalnych. Z wiekiem mitochondria ulegają uszkodzeniom i zaczynają produkować większe ilości reaktywnych form tlenu (ROS). Dodatkowo mogą uwalniać fragmenty własnego DNA, które działają jako tzw. DAMPs (Damage-Associated Molecular Patterns), aktywujące szlaki zapalne ( tzw. NLRP3). W ten sposób zaburzenia metaboliczne bezpośrednio przekładają się na stan zapalny [1].
Nie można pominąć zmian zachodzących w samym układzie odpornościowym, określanych jako immunosenescencja. Z wiekiem maleje liczba i różnorodność limfocytów naiwnych, a rośnie udział komórek efektorowych o prozapalnym fenotypie. Jednocześnie komórki wrodzonej odporności, zwłaszcza makrofagi, wykazują tendencję do przewlekłej aktywacji. Układ odpornościowy staje się więc mniej skuteczny w odpowiedzi na nowe zagrożenia, ale bardziej skłonny do utrzymywania niskiego poziomu zapalenia [1].
Na poziomie całego organizmu ważnym czynnikiem jest również mikrobiota jelitowa. Z wiekiem zmniejsza się różnorodność bakterii zasiedlających układ pokarmowy, rośnie udział bakterii o potencjale prozapalnym. Jednocześnie zwiększa się przepuszczalność bariery jelitowej, co umożliwia przenikanie do krwiobiegu toksycznych bakteryjnych składników co dodatkowo pobudza układ odpornościowy i wzmacnia inflammaging [1].
Wszystkie te mechanizmy nie działają w izolacji. Tworzą sieć wzajemnych powiązań, w której każdy element może wzmacniać pozostałe. Uszkodzenia mitochondriów sprzyjają starzeniu komórkowemu, które z kolei nasila stan zapalny, zapalenie pogłębia dysfunkcję metaboliczną, a ta z kolei wpływa na układ odpornościowy i mikrobiotę. W rezultacie powstaje samonapędzający się system, w którym organizm stopniowo traci zdolność do wygaszania reakcji zapalnych.
Inflammaging można więc rozumieć jako efekt tej złożonej dynamiki, a nie jako pojedynczą przyczynę. Jako wynik wielu procesów, które z czasem zaczynają działać w tym samym kierunku. To właśnie ta zbieżność mechanizmów sprawia, że przewlekły stan zapalny staje się jednym z najbardziej fundamentalnych elementów biologii starzenia.
Inflammaging jako mechanizm chorób związanych z wiekiem
Przewlekły stan zapalny przyczynia się do powstania wielu chorób związanych z wiekiem.
W układzie sercowo-naczyniowym inflammaging przyczynia się do rozwoju miażdżycy. Przewlekła aktywacja zapalna prowadzi do uszkodzenia śródbłonka, zwiększonej adhezji leukocytów oraz odkładania lipidów w ścianach naczyń. Makrofagi przekształcają się w komórki piankowate, a przewlekły stan zapalny destabilizuje blaszki miażdżycowe, zwiększając ryzyko zawału serca i udaru [1]. W tym sensie miażdżyca jest chorobą zapalną naczyń.
W mózgu inflammaging przejawia się jako neuroinflammation, który odgrywa kluczową rolę w chorobach neurodegeneracyjnych. Przewlekła aktywacja mikrogleju (komórek odpornościowych mózgu) prowadzi do nadprodukcji cytokin i stresu oksydacyjnego, co sprzyja uszkodzeniom neuronów oraz akumulacji patologicznych białek, takich jak β-amyloid czy tau. W chorobie Alzheimera stan zapalny nie jest więc jedynie konsekwencją patologii, ale aktywnie uczestniczy w jej progresji [1].
W metabolizmie inflammaging stanowi podstawę tzw. metaflammation, czyli zapalenia metabolicznego. Przewlekła aktywacja układu odpornościowego w tkance tłuszczowej prowadzi do insulinooporności, zaburzeń gospodarki glukozowej i rozwoju cukrzycy typu 2. Cytokiny zapalne zakłócają sygnalizację insulinową, a nadmiar wolnych kwasów tłuszczowych dodatkowo nasila stan zapalny, tworząc błędne koło [5].
Równie istotna jest rola inflammaging w nowotworzeniu. Przewlekły stan zapalny sprzyja powstawaniu mutacji, stymuluje podziały komórek i hamuje mechanizmy apoptozy, czyli śmierci komórkowej. Jednocześnie zmienia mikrośrodowisko tkankowe w sposób sprzyjający rozwojowi guzów. W tym kontekście zapalenie można traktować jako jeden z kluczowych czynników promujących transformację nowotworową [6].
Wszystkie te procesy łączy wspólny mechanizm: inflammaging działa jak długotrwały modulator środowiska biologicznego, który obniża próg wystąpienia patologii i staje się ich wspólnym mianownikiem, który łączy starzenie z chorobami. To właśnie dlatego współczesna medycyna coraz częściej kieruje uwagę nie tylko na leczenie poszczególnych chorób, ale na modulację procesów starzenia, które leżą u ich podstaw.
Jak modulować inflammaging – z laboratorium do praktyki
Inflammaging nie jest procesem nieodwracalnym ani całkowicie zdeterminowanym przez wiek. Choć wynika z kumulacji doświadczeń biologicznych, pozostaje plastyczny i podatny na modulację. To jedna z najważniejszych obserwacji współczesnej geronauki: nawet jeśli nie możemy zatrzymać starzenia, możemy wpływać na jego tempo i jakość, przede wszystkim poprzez oddziaływanie na przewlekły stan zapalny, który je napędza [1].
Wzorce żywieniowe
Najbardziej fundamentalnym poziomem tej modulacji jest styl życia. Szczególną rolę odgrywa tu restrykcja kaloryczna oraz pokrewne strategie, takie jak post przerywany. W modelach zwierzęcych i w badaniach u ludzi wykazano, że ograniczenie podaży energii prowadzi do obniżenia poziomu cytokin prozapalnych, poprawy funkcji mitochondriów oraz aktywacji procesów naprawczych, takich jak autofagia [1]. Mechanizmy te obejmują m.in. hamowanie szlaku mTOR i aktywację AMPK oraz sirtuin — kluczowych regulatorów metabolizmu i zapalenia.
Wzorce żywieniowe takie jak dieta śródziemnomorska wykazują silne działanie przeciwzapalne dzięki obecności polifenoli, kwasów tłuszczowych omega-3 oraz błonnika, który wspiera korzystną mikrobiotę jelitową. Mikroorganizmy jelitowe produkują metabolity (np. krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe), które modulują układ odpornościowy i zmniejszają stan zapalny. Z kolei dieta bogata w żywność ultraprzetworzoną sprzyja endotoksemii metabolicznej (obecność we krwi endotoksyn bakteryjnych przyczyniających się do rozwoju miażdżycy , inulinooporności i cukrzycy typu 2) i nasila inflammaging [7].
Aktywność fizyczna
Innym filarem modulacji inflammaging jest aktywność fizyczna, która działa jak fizjologiczny „reset” układu zapalnego. Regularny wysiłek obniża poziom IL-6 i TNF-α w stanie spoczynku, poprawia wrażliwość insulinową oraz wspiera funkcjonowanie układu odpornościowego. Co istotne, mięśnie szkieletowe wydzielają w trakcie wysiłku tzw. miokiny, które mają działanie przeciwzapalne i mogą przeciwdziałać metaflammation [8].
Regularny sen
Coraz większą uwagę zwraca się również na sen i rytm dobowy jako kluczowe regulatory inflammaging. Zaburzenia snu prowadzą do wzrostu markerów zapalnych i deregulacji osi neuroendokrynnej. Z kolei, prawidłowy sen sprzyja wygaszaniu odpowiedzi zapalnej i synchronizacji procesów metabolicznych. W tym sensie sen nie jest biernym odpoczynkiem, lecz aktywnym mechanizmem przeciwzapalnym [9].
Farmakologia
Na poziomie bardziej zaawansowanym pojawiają się interwencje farmakologiczne i biologiczne, które celują w różne mechanizmy starzenia wpływając bezpośrednio lub pośrednio na inflammaging. Do najczęściej badanych należą:
- Lek przeciwcukrzycowy metformina, która poprawia wrażliwość na insulinę, ale także poprzez hamowanie szlaku mTOR działa przeciwzapalnie.
- Lek immunosupresyjny rapamycyna, poza modulacją odpowiedzi immunologicznej działa hamująco na mTOR i inflammaging.
- Senolityki, eliminujące starzejące się komórki będące źródłem SASP.
Wreszcie, coraz częściej podkreśla się rolę czynników psychospołecznych. Przewlekły stres, samotność czy brak wsparcia społecznego są związane ze wzrostem markerów zapalnych, podczas gdy relacje społeczne i dobrostan psychiczny działają ochronnie [10].
Podsumowanie
Inflammaging jest jednym z najbardziej fundamentalnych procesów biologii starzenia. Jest efektem złożonej sieci interakcji między układem odpornościowym, metabolizmem, florą jelitową i środowiskiem. Jego znaczenie polega na tym, że stanowi pomost między starzeniem a chorobami. Zrozumienie i modulowanie inflammaging otwiera drogę do nowego podejścia w medycynie, ukierunkowanego nie tylko na leczenie chorób, lecz na regulację procesów starzenia jako ich wspólnego źródła.
Spis referencji
- Franceschi C. et al. (2018) Inflammaging: a new immune–metabolic viewpoint for age-related diseases. DOI: 10.1038/s41574-018-0059-4
- López-Otín C. (2022) Hallmarks of aging: An expanding universe.
DOI: 10.1016/j.cell.2022.11.001
- Rasmussen LJH et al. Soluble urokinase plasminogen activator receptor (suPAR) as a biomarker of systemic chronic inflammation. DOI: 10.3389/fimmu.2021.780641
- Sikora E. et al. (2021) A common signature of cellular senescence; does it exist?
DOI: 10.1016/j.arr.2021.101458
- Hotamisligil G.S. (2006) Inflammation and metabolic disorders DOI: 10.1038/nature05485
- Ostan R. et al. Inflammaging and cancer: a challenge for the Mediterranean diet. DOI: 10.3390/nu7042589
- Ciaffi et al., 2025 – Ultra-processed food consumption and inflammation biomarkers DOI: 10.3390/nu17183012
- Pedersen B.K., Febbraio M.A. (2008) Muscle as an endocrine organ
DOI : 10.1152/japplphysiol.00734.2009 - Feuth T. Interactions between sleep, inflammation, immunity and infections: a narrative review.DOI :10.1002/iid3.70046
- López-Otín C, Kroemer G. Hallmarks of aging: Integrating molecular and social determinants. DOI: 10.70401/Geromedicine.2025.0007
